Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease
N Engl J Med. 2017 Mar 17. [Epub ahead of print]
背景
エボロクマブはPCSK9を阻害するモノクローナル抗体で、LDLコレステロールを約60%低下させる。これが、心血管イベントを抑制するかはわかっていない。
方法
無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を行なった。動脈硬化性心血管疾患があり、スタチンを内服しているにも関わらずLDLコレステロール70mg/dl以上の患者27564例を組み入れた。患者は、エボロクマブ皮下注（140mgを2週に1回、または420mgを月に1回）か、プラセボ皮下注に割り付けた。主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳梗塞、不安定狭心症による入院、冠動脈血行再建の複合エンドポイントである。副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳梗塞である。フォローアップの中央値は2.2年である。
結果
48週時点で、エボロクマブ群のLDLコレステロールは、ベースラインの92mg/dlから30mgmg/dlと59%低下していた。プラセボに対しエボロクマブは主要評価項目を有意に減少させた（9.8%vs11.3%、HR:0.85、95%CI:0.79−0.92）。副次評価項目も有意に減少させた（5.9%vs7.4%、HR:0.80、95%CI:0.73−0.88）。結果は、もっともLDLコレステロール値が低かったサブグループ（中央値74mg/dl）を含め、主要なサブグループでも一貫していた。注射部位の反応はエボロクマブ群で多く見られたが（2.1%vs1.6%）、新規の糖尿病の発症や神経認知的なイベントを含め有害事象に有意差はなかった。
結論
この試験では、スタチンにエボロクマブを加えることで、LDLコレステロールが30mg/dl（中央値）になり、心血管イベントリスクを減少させた。これの結果は、動脈硬化性心血管疾患ではLDLコレステロールを現在の目標値からさらに低下させることが有効であることを示している。
◇この論文のPICOはなにか
P：動脈硬化性心血管疾患
I：エボロクマブ皮下注（140mgを2週に1回、または420mgを月に1回）
C：プラセボ皮下注
O：心血管死、心筋梗塞、脳梗塞、不安定狭心症による入院、冠動脈血行再建
inclusion criteria：40−85歳、動脈硬化性心血管疾患（陳旧性心筋梗塞、陳旧性脳梗塞、症候性末梢動脈疾患、心血管疾患リスクが高い患者）、至適資質低下療法（アトルバスタチン20mg以上相当の高強度スタチン±エゼチミブ）にも関わらずLDLコレステロール70mg/dl以上またはnonHDL100mg/dl以上、
exclusion criteria：記載なし
◇baselineは同等か
（本文から引用）
エボロクマブ群で、わずかに体重が軽くて抗血小板薬の内服が多い。
アジア人は13%、80%がOMI、70%が高強度のスタチンを、5%でエゼチミブを内服。
◇試験の概要
地域：49ヶ国、1242施設
登録期間：2013年2月〜2015年6月
観察期間：26ヶ月（中央値、四分位範囲:22−30ヶ月）
無作為化：中央コンピュータシステム、LDL（85mg/dl）と地域で層別化
盲検化：二重盲検
必要症例数：副次評価項目に対し必要症例数を設定。power90%、15%の相対リスク低下を検出するために1630イベントが必要。
症例数：27564例（エボロクマグ群13784例、プラセボ群13780例）
追跡率：99.6%（早期の試験中止は12.5%）
解析：ITT解析
スポンサー：企業の関与あり（Amgen社）
◇結果
主要評価項目のうち、血行再建によるリスク低下が最も大きい。心血管死、心筋梗塞、脳梗塞の複合エンドポイント（副次評価項目）だと、リスク減少は全体で1.5%と絶対値としては小さい。心血管死は減らず、減る傾向もない。
◇批判的吟味
二重盲検試験だが、エボルクマブ投与によりLDLが著しく下がるので（中央値で92→30mg/dl）、どちらの群に割り付けられたかはある程度わかる。そのため、盲検化の維持が難しく、主要評価項目に含まれている「血行再建」については、バイアスがかかる可能性がある。
そして、主要評価項目のうち、絶対リスク減少が最も大きいのが血行再建である。普通の薬なら複合エンドポイントに含めるのは妥当かもしれないが、これほど高価な薬剤なので治療効果の判定には血行再建は含めず、心血管死、心筋梗塞、脳梗塞だけ（副次評価項目）をみる方がいいだろう。
副次評価項目では、エボロクマブの投与による絶対リスク減少は、心血管死では全く差がない。心筋梗塞では1.2%、脳梗塞では0.4%とそれぞれ有意に低下しているが、絶対値としては小さく、これはサンプルサイズがかなり大きいために統計学的有意差がついたと考えられる。
NNTは74であり、日本での薬価は22948円なので、約8830万円かけて1件の心筋梗塞または脳梗塞を減らすという計算になる。それだけの大金をかけても、心筋梗塞か脳梗塞が1件減るだけで、死亡率を減少させることはできない。PCSK9抗体の適応がある家族性高コレステロール血症と早発性心血管疾患の患者すべてにPCSK9抗体を使用すると、5年間で心血管治療費が290億ドル削減できるが、薬剤費は5920億ドルに増加するというデータもあり、決して費用対効果に見合ったものではない（JAMA.2016;316(7):743-53）。
心血管イベントを抑制する効果が高い薬剤であるということは理解できるが、問題は誰に用いるべきかということだと思う。この試験では、当初最大耐用量のスタチン内服下の患者が対象となっていたが、試験途中でプロトコールの変更があり、アトルバスタチン20mg以上の至適薬物治療という条件に変更されている。もし、心血管イベントの発生がLDLの値に比例して低下するなら（the lower,the betterなら）、まずはスタチンを最大耐用量内服させるべきだろう。
スタチンを開始・増量する上で、肝障害と筋症状がでてくる場合があるが、それが原因でスタチンが内服できないことは多くない。
スタチンによる肝酵素上昇は0.5−2.0%で認められ、容量依存的で、スタチンの減量・中止で良くなる。そして、薬剤の再開や他のスタチンに変更しても、再発することはあまりない。肝酵素の正常上限の3倍までの上昇は、フォローは必要だが薬剤を中止する必要はない。なお、肝不全は非常にまれ。正常上限の10倍以上のCK上昇が起こる頻度は、約0.09%。その場合は、スタチンを中止する。正常上限の3−10倍の上昇なら、CKのフォローとスタチンの減量・一時的な中断を考慮する（Circulation.2002;106(8):1024-8）。
心血管リスクが高い患者ならなおさら、肝酵素上昇やCKが上昇したからといって、安易に中止すべきではない。
IMPROVE-IT試験でもスタチンにエゼチミブを併用することで、LDLは50mg/dl台に低下し、心血管イベントは減少しているため、最大耐用量のスタチンで十分LDLが低下しなければ、費用対効果を考えるとエボロクマブを使うより、まずエゼチミブの併用を考慮すべきだろう（本試験では5%しか併用されていなかった）。
家族性高コレステロール血症、早発性心血管疾患のうち、費用対効果の高い集団（より心血管リスクが高い患者）がわかれば、その集団に限って使用するというのはreasonableだと思う。サブグループ解析などのデータが役立つかもしれない。
◇感想
心血管疾患二次予防において、PCSK9抗体であるエボロクマブにより、心筋梗塞及び脳梗塞が有意に低下した。最大耐用量のスタチンとエゼチミブを内服しているがLDLコレステロールが十分低下しない患者に対しては、エボロクマグを考慮してもいいかもしれない。
